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橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s Thyroiditis，HT），又稱慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎或自身免疫性甲狀腺炎，是一種因免疫系統(tǒng)異常攻擊甲狀腺組織而導(dǎo)致的慢性炎癥性疾病。該病約占甲狀腺炎病例的80%，在我國(guó)患病率超過(guò)2%，女性發(fā)病率約為男性的10倍。其核心病理機(jī)制為自身免疫系統(tǒng)持續(xù)攻擊甲狀腺，導(dǎo)致甲狀腺功能進(jìn)行性減退。

病程各階段臨床表現(xiàn)：

沉默期：在疾病早期，免疫系統(tǒng)已開(kāi)始攻擊甲狀腺，導(dǎo)致血清中抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）和抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）升高，但患者通常無(wú)明顯臨床癥狀。

甲亢期：此階段因甲狀腺濾泡破壞導(dǎo)致甲狀腺激素釋放增多，出現(xiàn)血清三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）水平升高，促甲狀腺激素（TSH）水平降低，持續(xù)時(shí)間通常為1–6周。臨床可表現(xiàn)為心悸、食欲亢進(jìn)、乏力、多汗等癥狀，建議采取忌碘飲食。

亞臨床甲減期：甲狀腺激素分泌開(kāi)始減少，血清TSH水平升高，但患者仍可能無(wú)明顯癥狀。

甲減期：甲狀腺濾泡嚴(yán)重受損，T3、T4水平下降，TSH升高，出現(xiàn)典型甲減癥狀，如疲勞、情緒低落、體重增加、便秘、皮膚干燥及畏寒等。

傳統(tǒng)治療以甲狀腺激素替代為主，雖可緩解癥狀，但無(wú)法阻斷自身免疫攻擊或修復(fù)已損傷的甲狀腺組織。

間充質(zhì)干細(xì)胞：免疫調(diào)節(jié)與組織修復(fù)的雙重機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有低免疫原性、多向分化潛能及旁分泌功能，可通過(guò)以下機(jī)制干預(yù)橋本甲狀腺炎的進(jìn)程：

1.免疫調(diào)控：重建自身免疫平衡

u 抑制過(guò)度免疫反應(yīng)

調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群平衡：MSCs通過(guò)分泌TGF-β、IL-10等抗炎因子，抑制促炎性Th17細(xì)胞分化，同時(shí)促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）增殖，重建免疫耐受。

抑制B細(xì)胞活化：阻斷B細(xì)胞異常增殖及TPOAb、TgAb等自身抗體產(chǎn)生，減輕對(duì)甲狀腺濾泡的破壞。

調(diào)控巨噬細(xì)胞極化：促使促炎M1型向抗炎M2型轉(zhuǎn)化，緩解甲狀腺局部炎癥。

u 多途徑抗炎作用

分泌抗炎介質(zhì)：MSCs釋放前列腺素E2（PGE2）、吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）等分子，直接抑制自然殺傷（NK）細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的活化。

細(xì)胞接觸依賴性調(diào)控：通過(guò)表面分子如PD-L1、HLA-G與免疫細(xì)胞直接作用，誘導(dǎo)免疫失能。

2.組織修復(fù)與再生：恢復(fù)甲狀腺功能

定向分化為甲狀腺細(xì)胞

在甲狀腺微環(huán)境誘導(dǎo)下，MSCs可分化為甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，補(bǔ)充受損組織。

旁分泌促進(jìn)修復(fù)

釋放營(yíng)養(yǎng)因子：分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）等，促進(jìn)血管新生與濾泡細(xì)胞增殖。

抗纖維化作用：通過(guò)降低TGF-β1信號(hào)通路活性，抑制甲狀腺組織纖維化進(jìn)程。

保護(hù)殘余甲狀腺細(xì)胞

通過(guò)減輕氧化應(yīng)激與線粒體損傷，抑制甲狀腺細(xì)胞凋亡，如下調(diào)Bax/caspase-3通路表達(dá)。

臨床進(jìn)展

一項(xiàng)發(fā)表于《Autoimmunity》的研究《Therapeutic effect of mesenchymal stem cell on Hashimoto's thyroiditis in a rat model by modulating Th17/Treg cell balance（干細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞平衡改善大鼠橋本甲狀腺炎的治療效果）》顯示，研究人員利用雌性SD大鼠構(gòu)建HT模型，評(píng)估MSCs對(duì)Th17/Treg平衡的調(diào)節(jié)作用：

（1）MSCs治療減輕甲狀腺病理?yè)p傷

HT模型組甲狀腺濾泡明顯萎縮，MSCs治療組甲狀腺病變減輕，組織結(jié)構(gòu)更為完整。

（2）血漿細(xì)胞因子與激素水平變化

HT模型組血清TgAb與TPOAb水平顯著升高，MSCs治療組自身抗體水平降低，同時(shí)血漿IL-6、TSH、FT3與FT4水平也顯著下降。

（3）Th17與Treg細(xì)胞變化

與對(duì)照組相比，HT模型組Th17細(xì)胞頻率升高，Treg細(xì)胞頻率下降，FoxP3表達(dá)降低，RORγt表達(dá)升高。MSCs治療組Treg細(xì)胞頻率升高，Th17細(xì)胞頻率下降，Treg/Th17比例升高，FoxP3表達(dá)上升，RORγt與Caspase-3表達(dá)下降。

（4）體外實(shí)驗(yàn)中MSCs對(duì)T細(xì)胞亞群的影響

MSCs可降低Th17細(xì)胞比例，提高Treg細(xì)胞比例，FoxP3表達(dá)上升，RORγt表達(dá)下降，提示MSCs在體外可調(diào)節(jié)CD4?T細(xì)胞亞群平衡。

MSCs能夠降低HT模型鼠的自身抗體水平，減輕甲狀腺組織損傷，通過(guò)調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡抑制甲狀腺細(xì)胞凋亡，并在體外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出對(duì)T細(xì)胞亞群的有效調(diào)控。

結(jié)語(yǔ)

間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)“免疫調(diào)節(jié)—組織修復(fù)”雙重機(jī)制干預(yù)橋本甲狀腺炎：在免疫層面重塑Th17/Treg平衡，抑制自身抗體產(chǎn)生；在組織層面促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞分化與旁分泌修復(fù)，逆轉(zhuǎn)纖維化與功能障礙。

盡管干細(xì)胞療法前景廣闊，其大規(guī)模臨床應(yīng)用仍需更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。隨著再生醫(yī)學(xué)與免疫工程技術(shù)的不斷融合，未來(lái)十年有望實(shí)現(xiàn)橋本甲狀腺炎治療從“控制病程”到“逆轉(zhuǎn)損傷”的轉(zhuǎn)變。

內(nèi)容來(lái)源：本正清源干細(xì)胞

https://mp.weixin.qq.com/s/j35sWivW1y-nUl0Hwwz9sg

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/08916934.2019.1697689